15 éves korára már önálló esteket tartott 25-50 dollárért, és pár éven belül óriási népszerűségre tett szert a klubvilágban. 19 évesen felvették a Saturday Night Live című műsor tagjai közé. Amikor már úgy tűnt, nem lehetne népszerűbb, szerepet kapott az 1982-es 48 óra című filmben, amit 8 millióan tekintettek meg. 1983-ban megjelent első lemeze, amin természetesen vicceket, s nem dalokat adott elő, majd egy év múlva megkapta első saját filmjét, a Beverly Hills-i zsaru-t, az évtized egyik legnépszerűbb moziját.

Természetesen a folytatás főszerepében is Eddie Murphy volt, amely hasonló sikereket ért el, akárcsak az 1987-es Amerikába jöttem, ahol több karaktert is ő alakított. 1989-ben rendezte első moziját, a Harlemi éjszakákat. Egy pár gyengébb sikerű film után 1996-ban tért vissza a Bölcsek kövére-vel, amelynek elkészült folytatása, akárcsak a Dr. Dolittle-nek, aminek első része 1998-ban került a mozikba. Legutóbb hangját hallatta a Shrekben, egy szamarat szólaltatott meg.